纳武利尤单抗和帕博利珠单抗被誉为免疫检查点抑制剂的「OK 双雄」，足见大家对其的认可，但两者却均折戟于小细胞肺癌相关的临床研究，FDA 快速获批小细胞肺癌的适应症也均撤回。后续接力的 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗在小细胞肺癌临床研究均取得 OS 突破并在 FDA 获批。
在循证医学证据铁的证据现实面前，对于小细胞肺癌实际上大家形成一个广泛不成文的共识：PD-1 的 PFS 获益不能转化成 OS 获益；小细胞肺癌应该选用 PD-L1 而不该是 PD-1。
「OK 双雄」在小细胞肺癌的研究的滑铁卢并没有吓倒中国的 PD-1，由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的斯鲁利单抗和安慰剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的国际多中心Ⅲ期 ASTRUM-005 研究取得重大突破，斯鲁利单抗联合化疗方案多次刷新了 ES-SCLC 一线治疗的中位总生存期（OS）获益，斯鲁利单抗成为了首个经Ⅲ期临床试验证实能够显著改善 ES-SCLC 生存结局的 PD-1 抑制剂。
ASTRUM-005 研究结果在 2022 年先后在 ASCO 和 ESMO 会议进行了汇报，并于 2022 年 9 月 27 日重磅发表于《美国医学协会杂志》（JAMA）主刊，得到国际同行的关注和认可。
2023 年 1 月 17 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）公示批准斯鲁利单抗联合卡铂和依托泊苷用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的适应证上市申请，为中国患者提供了免疫治疗新选择。
并且 2022 年 11 月，斯鲁利单抗的美国上市之路启程，针对一线小细胞肺癌，斯鲁利单抗对比一线标准治疗阿替利珠单抗的头对头桥接研究已在美国完成首例受试者给药。
斯鲁利单抗成功给免疫治疗和 PD-1 在小细胞肺癌的临床研究注入一剂强心针。凭借 ASTRUM-005 研究成功，斯鲁利单抗成为小细胞肺癌治疗的突破性选择，下面我们总结一下免疫检查点抑制剂（ICIs）在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）III 期临床研究。
斯鲁利单抗：ASTRUM-005 研究
ASTRUM-005 研究选择的是初治的 ES-SCLC，纳入了来自 6 个国家的 585 例患者，按 2:1 比例随机分组至斯鲁利单抗联合卡铂+依托泊苷（EC 方案）组（n = 389 例）和安慰剂联合 EC 方案组（n = 196 例），接受相应的一线治疗。
4 个周期后进入维持治疗阶段，两组分别采用斯鲁利单抗单药和安慰剂，直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性反应。研究按照 PD-L1 表达状态、是否存在脑转移以及年龄进行分层。研究的主要终点为 OS，次要终点包括 PFS、ORR、DoR 和安全性。
主要终点 OS 分析显示，斯鲁利单抗疗效显著且获益持久。斯鲁利单抗组和对照组 OS 曲线在第 4 个月即开始分离，无交叉，在第 18 个月起差距进一步拉大。截至 2021 年 10 月 22 日，斯鲁利单抗组中位 OS 达到 15.4 个月，是目前 ES-SCLC 一线免疫治疗最长的结果，较对照组（10.9 个月）延长 4.5 个月，显著降低死亡风险 37%〔HR:0.63 (0.49, 0.82)〕。
两组患者 12 个月 OS 率分别为 60.7% 和 47.8%，24 个月 OS 率差距进一步拉大，斯鲁利单抗组超对照组 5 倍（43.1% vs 7.9%），即斯鲁利单抗联合化疗使将近一半的患者实现超 2 年的生存。次要终点方面，斯鲁利单抗组和对照组 PFS 曲线也在早期（治疗第 1 个月后）即持续分离，无交叉，两组 6 个月 PFS 率分别为 48.1% 和 19.7%，12 个月 PFS 率分别为 23.8% 和 6.0%，斯鲁利单抗组约为对照组的 4 倍。
截至 2021 年 10 月 22 日，斯鲁利单抗显著降低疾病进展风险 52%，两组中位 PFS 分别为 5.7 个月和 4.3 个月。
（图4. ASTRUM-005 研究 OS 和 PFS 结果）
帕博利珠单抗：KEYNOTE-604 研究
KEYNOTE-604 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床研究。研究纳入既往未经治疗的 ES-SCLC 患者，患者按 1:1 随机分配接受帕博利珠单抗 200 mg，Q3W 的治疗或安慰剂治疗，同时联合 4 个周期的标准剂量 EP 方案治疗，帕博利珠单抗或安慰剂的治疗最多持续 35 个周期。
研究的双主要终点分别为盲法中心根据 RECIST v1.1 评估的意向治疗（ITT）人群 OS 和 PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性等。
结果显示，研究达到了双终点之一的无疾病进展或死亡（PFS），HR = 0.75（95%CI，0.61-0.91, p = 0.0023），但在另外一个主要终点总生存（OS）上，虽然与对照组相比展示了明显的获益趋势，中位 OS 得到延长，试验组 10.8 个月 vs 对照组 9.7 个月（HR = 0.80；95%CI：0.64-0.98；P＝0.0164），但是 P 值未能达到预设的具有统计学意义的阈值（p ≤ 0.0128）。
基于 KEYNOTE-158 和 KEYNOTE-028 的肿瘤应答率和缓解持续时间数据，2019 年 6 月，帕博利珠单抗用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法后进展的晚期小细胞肺癌（SCLC）适应症获 FDA 加速批准。
但仅仅半年后，其确定性的 III 期临床 KEYNOTE-604 其 OS 结果失败，随后默沙东宣布，在与 FDA 协商后自愿撤回旗下帕博利珠单抗用于小细胞肺癌治疗的适应症。
（图5. KEYNOTE-604 研究 PFS 结果）
（图6. KEYNOTE-604 研究 OS 结果）
纳武利尤单抗：CheckMate 451 研究
CheckMate 451 是一项双盲 III 期试验，主要研究目的是评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗单药治疗作为 ED-SCLC 一线化疗后的维持治疗的疗效差异。该研究纳入了 ECOG 评分 0-1、一线化疗 ≤4 个周期后无进展 ES-SCLC 患者。
参与者 1:1:1 随机分配至联合治疗组、单药治疗组和安慰剂组。前者为纳武利尤单抗（1 mg/kg）+伊匹木单抗（3 mg/kg），每 3 周 1 次，持续 12 周，随后纳武利尤单抗（240 mg）每 2 周 1 次给药；后者为仅用纳武利尤单抗（240 mg）每 2 周 1 次或安慰剂持续 ≤2 年或直至进展或不可接受的毒性治疗。研究的主要终点是比较联合组、单药组和安慰剂组三组的总生存期（OS）。次要终点进行了分级检验。
结果显示，联合治疗组的中位 OS 为 9.2(8.2-10.2) 个月 VS. 单药治疗组为 10.4 (9.5-12.1) 个月 VS. 安慰剂组为 9.6(8.2-11.0) 个月。联合治疗组和单药治疗组均不比安慰剂组的 OS 延长，HR（95%CI）分别为 0.92（0.75-1.12）和 0.84（0.69-1.02）。PFS 方面，联合治疗的中位 PFS 为 1.7(1.5-2.6) 个月 VS. 单药组为 1.9 (1.6-2.6) 个月 VS. 安慰剂组 1.4(1.4-1.5) 个月。
与安慰剂组相比，联合治疗或单药治疗有适度改善，但是差异无统计学意义，HR（95%CI）分别为 0.72（0.60-0.87）和 0.67（0.56-0.81）。研究结论认为，对于一线化疗无进展的 ES-SCLC 患者，纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗或者纳武利尤单抗单药治疗作为维持治疗均无 OS 延长，没有新的安全信号。
2020 年 12 月 31 日，百时美施贵宝（BMS）宣布撤回其 PD-1 单抗 opdivo（纳武利尤单抗）在美获批的小细胞肺癌（SCLC）适应症市场。
（图7. CheckMate 451 研究 OS 及 PFS 结果）
纳武利尤单抗：CheckMate 331 研究
CheckMate-331 是一项研究设计为复发的 ES-SCLC 患者二线化疗 VS. 纳武单抗开放的、随机的 III 期临床研究。研究结果显示，在广泛期小细胞肺癌二线治疗方面，纳武单抗无论在 PFS（mPFS 1.4 vs 3.8 个月;HR = 1.41）还是 OS（mOS 7.5 vs. 8.4 个月，HR = 0.86）均未显示出有优势，亚组分析中以 PD-L1 表达为基线将患者分为 CPS >1% 和 CPS < 1% 两组中纳武单抗治疗和化疗患者 OS 在两组中均无显著差异。
（图8. CheckMate 331 的 OS 和 PFS 结果）
阿替利珠单抗：IMpower133 研究
IMpower133 是一项全球、双盲、安慰剂对照的 III 期研究。研究纳入 403 例未经治疗的 ES-SCLC 患者，按 1:1 随机分配接受 4 个周期阿替利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗诱导治疗，之后继续使用阿替利珠单抗或安慰剂维持治疗，直到出现不可耐受的毒性、疾病进展或没有临床获益。
主要终点是 OS 和研究者评估的 PFS。2018 年《新英格兰医学杂志》发表了 IMpower133 研究结果显示，中位随访 13.9 个月时，阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 12.3 个月和 10.3 个月（HR = 0.70，95%CI：0.54-0.91；P = 0.007），中位 PFS 分别为 5.2 个月和 4.3 个月（HR = 0.77；95%CI：0.62-0.96；P = 0.02）。
由于疗效非常好，OS 和 PFS 在中期分析时已经达到了阳性结果，IMpower133 研究提前终止。2020 年 2 月，阿替利珠单抗用于广泛期小细胞肺癌的适应症获得 NMPA 批准上市。
（图9. IMpower133 研究 PFS 及 OS 结果）
度伐利尤单抗：CASPIAN 研究
PD-L1 继任者度伐利尤单抗也在 SCLC 开展了临床研究，该研究名为 CASPIAN，CASPIAN 研究考虑到了双免（PD-L1+CTLA-4）在 SCLC 中的疗效，其实验组有两组分别是：度伐利尤单抗+Tremelimumab（CTLA-4，尚未在国内上市，同为阿斯利康旗下药品）+化疗组和度伐利尤单抗+化疗组。而对照组相比 IMpower133 的 4 周期 EP 方案，CASPIAN 选择了 6 周期 EP 方案，研究主要终点为 OS。
2020 年 Lancet Oncol 公布了 CASPIAN 的研究结果，截至 2020 年 1 月 27 日，中位随访时间为 25.1 个月，结果显示：与 EP 方案相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab+化疗组总生存期的未产生显著性获益（mOS 10.4 个月 VS. 10.5 个月；HR 0.82；p = 0.045）；与 EP 方案相比，度伐利尤单抗+化疗组总生存期有显著性获益（mOS 12.9 个月 VS. 10.5 个月；HR 0.75；p = 0.0032）。
鉴于 CASPIAN 的结果，2021 年 7 月 12 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗与依托泊苷+卡铂或顺铂（EP）联用一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者的新适应证上市。
（图11. CASPIAN-OS 结果）
阿得贝利单抗：CAPSTONE-1 研究
国产 PD-L1 抑制剂阿得贝利单抗在 ES-SCLC 一线治疗Ⅲ期临床研究 CAPSTONE-1 结果出炉，并在顶级期刊柳叶刀肿瘤发布。CAPSTONE-1 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究，入组了 462 例 ES-SCLC 患者，患者 1:1 随机接受 4-6 个周期的卡铂和依托泊苷联合阿得贝利单抗治疗或安慰剂治疗，随后患者接受阿得贝利单抗或安慰剂维持治疗。
结果显示，阿得贝利单抗组的中位 OS 较安慰剂组延长（15.3 个月 vs 12.8 个月；HR = 0.72；P = 0.0017）。独立审查委员会（IRC）的无进展生存期（PFS）为 5.8 个月（95%CI：5.6-6.9），阿得贝利单抗+化疗组为 5.6 个月（95%CI：5.5-5.7），安慰剂+化疗组为 5.6 个月（HR = 0.67，95%CI：0.54-0.83）。CAPSTONE-1 研究结果不仅证实阿得贝利单抗联合化疗可使广泛期小细胞肺癌患者有显著的 OS 获益，其中位 OS 更是达到了 15.3 个月，与安慰剂联合化疗相比延长 2.5 个月，可以降低 28% 的死亡风险，这也刷新了免疫药物一线治疗广泛期小细胞肺癌的总生存纪录。
此外，阿得贝利单抗组在 PFS，ORR，DOR 方面也获得了优异的结果，同时具有良好的安全性。CAPSTONE-1 研究与 IMpower133/CASPIAN 研究最大不同是，CAPSTONE-1 研究阿得贝利单抗巩固治疗最多 2 年，对小细胞肺癌免疫治疗最佳治疗时限也进行了初步的探讨。
（图12. CAPSTONE-1 研究的 OS 结果）
总结
通过上图总结可以发现，对于小细胞肺癌，国产的 PD-1（斯鲁利单抗）和 PD-L1（阿得贝利单抗）均取得非常不错的研究结果，其研究结果登陆 JAMA 和 Lancet Oncol 国际顶级学术期刊发布。
尤其是斯鲁利单抗，无论 PFS、OS、HR 都取得惊艳结果，而且 ASTRUM-005 研究的实验组的 OS 尚未达到（NR），随着时间的推移，其 OS 结果还将不断刷新广泛期小细胞肺癌 OS 记录。斯鲁利单抗可以说已经成为小细胞肺癌免疫治疗的重要选择，并已被 FDA 和欧盟委员会（EC）认定为小细胞肺癌孤儿药，随着其在国外临床研究的开展，其未来值得期待。
本文为专业综述内容整理，具体用药请咨询专业医生。
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